HPA轴改变假说

另一个流行的抑郁症假说叫作HPA轴（下丘脑–垂体–肾上腺轴）改变假说。这个假说在数十年中受到了抑郁症研究领域的科学家的持续关注。很多研究发现，在严重抑郁症病人的血浆当中，和压力有关的可的松（肾上腺皮质激素）含量会明显增高，这一方面是因为这些病人分泌了过多的可的松，另一方面则是因为他们的糖皮质激素受体调节反馈抑制机制受损。

HPA轴的改变也和认知能力损伤有关。在抑郁症的治疗过程中，如果HPA轴没有恢复好，治疗效果也会比较差，并且容易复发。

神经可塑性假说

抑郁症还可以从神经可塑性和神经再生的角度来解释。21世纪最重要的发现之一是在成年人大脑中发现了全能干细胞。全能干细胞的存在意味着一个人的大脑在成年之后依旧可以产生新的神经元，这个过程叫作神经再生，这一特质叫作神经可塑性。大脑的神经可塑性会受到炎性反应和HPA轴的功能失调的影响而下降，而这两者常常是因为环境压力过大。

神经再生的过程涉及一些调节蛋白，其中就包括脑源性神经营养因子，这种蛋白在抑郁症病人的大脑当中会明显变少。而在抑郁症病人接受抗抑郁治疗之后，大脑中的脑源性神经营养因子水平就会有所回升。

在动物研究中也有类似的发现。限制动物大脑当中的神经再生，就会影响抗抑郁药物的疗效，导致动物出现抑郁的症状，尤其是在有压力的场景中，动物更容易抑郁。脑科学家认为，神经可塑性可以帮助动物抵御环境压力，让动物在压力之下具有更好的大脑复原。也就是说，在面对压力的时候，动物不至于受到长久的大脑损伤，在压力消失之后，大脑可以像皮球一样恢复如初，甚至在未来抗压能力变得更强。

对抑郁症病人的尸检研究发现，那些从来没有受到治疗的抑郁症病人相较于健康人和有过治疗经历的人，前者大脑的海马齿状回当中的颗粒神经元的损伤更明显。而接受过治疗的抑郁症病人大脑当中则有更多正在分裂的神经祖细胞。这个研究结果进一步说明，有效治疗抑郁症可以帮助病人在一定程度上恢复大脑的神经再生，增强大脑可塑性，这可能是抑郁症治疗有效果的原因之一。

大脑发生的变化

抑郁症患者大脑的功能和结构也会发生改变。随着最近20年脑成像技术的临床应用，现在医生和脑科学家可以用强大的核磁共振扫描仪观测一个人实时的内在大脑活动和大脑结构。

这个先进的方法可以让我们看到，当你集中注意力的时候，大脑的前额叶活跃程度就会变强，显示在核磁共振图像上，就是前额叶会比其他区域更亮；而当你感到恐惧焦虑时，大脑中央深处的杏仁核会变得活跃，从核磁共振图像上来看，就是杏仁核区域特别闪亮。

这样的核磁共振研究发现，抑郁症病人大脑的海马体积比没有抑郁症的人明显更小。海马是我们大脑当中负责记忆和认知功能的最核心区域，也涉及情绪功能。一些研究发现，海马和周边的脑区可能是人类大脑在成年之后唯一还有神经再生的区域。这个区域的萎缩通常对应着记忆力衰退、认知能力下降和抑郁。

如果得不到及时治疗，抑郁症持续的时间越久，大脑海马损伤的程度可能越大。而如果得到了及时治疗，海马的体积就会有所恢复。

功能核磁共振研究还发现抑郁症与大脑网络活动异常有关。大脑网络是什么呢？基于最近20年的大脑成像研究，脑科学家发现，大脑执行任何一种功能都不是由某个单独的脑区就可以完成的。大脑在执行任务的时候，往往需要调用大脑当中距离遥远的不同区域，这些脑区会以网络的形式协同合作。比如，当你集中注意力看书的时候，你的大脑前部的注意网络就会被激活，让你保持专注；而当你无所事事做白日梦的时候，大脑前部、中部和左右两侧的脑区都会被激活，这些脑区共同组成的网络叫作默认网络，涉及的功能包括自省、想象、做白日梦等。

那么，和抑郁症相关的异常大脑网络包括哪些呢？研究发现，负责情绪调节、反刍思维和与兴趣缺失有关的奖赏回路，以及与自我意识相关的大脑网络，在抑郁症病人的大脑当中都有或多或少的异常。这也解释了为什么抑郁症患者会觉得生无可恋，并且反复想着关于自己的不好的事。不过，在这些脑成像研究当中观察到的变化只是数量庞大的抑郁症病人群体的平均趋势，具体到每一个患病的个人，因为个体差异非常大，所以个体的大脑状况可能和平均趋势毫无关系。

抑郁症患者的大脑功能也和一般人不同。复旦大学对1 000多人的大脑做了核磁共振扫描检查，结果发现抑郁症会影响大脑前部的眶额叶皮质，而眶额叶皮质负责感知奖赏的缺失。可能因为眶额叶皮质的活动出了问题，所以当抑郁症患者没有得到他们期待的奖赏时，他们会比普通人更失望。眶额叶皮质也和大脑中负责自我感受的区域相连，因此，当抑郁症患者没有得到外界奖赏反馈的时候，比如没有人夸自己、没有人请求自己的帮助或者努力之后没有取得期待的成绩，这些人就会强烈地觉得自己没有价值，产生“不值得活在这个世界上”“自己做什么都是错的”之类的极端想法。

为什么抑郁症病人常常觉得自己的反应变慢了？这可能和他们大脑的结构变化有关。核磁共振研究发现，抑郁症患者的大脑结构和普通人不同。英国爱丁堡大学扫描了3 000多人的大脑白质纤维，结果发现抑郁症患者大脑白质的整合性低于普通人。大脑白质是大脑神经元彼此相连的神经纤维的集合，是大脑神经细胞之间传递信号的“高速公路”，抑郁症患者的大脑白质整合性偏低，意味着他们大脑不同区域之间的信息传递效率降低了，速度减慢了。

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